亲水性涂层：产品开发方面的考虑

亲水性涂层具有亲水特性。从化学角度来说，这意味着它们和周围的水产生了氢键结合。在大多数情况下，亲水性涂层也是离子化的，通常带负电荷，这进一步为它与水的相互作用提供了条件。从物理角度来说，它们和水在化学上的互相作用产生了水凝胶物质，可能会使摩擦系数降到极低。总的来说，这样的化学和物理特性描述了一类可湿的、润滑的、适合于特定生物反应的物质。

润滑性可以描述某个表面的润滑程度，也就是它的摩擦系数值。诸如导管和导引钢丝这样的一次性医疗器械可以从这类润滑型表面中获益，因为它减小了插入力并且让这些器械可以更容易地横穿脉管系统，避免可能发生的穿刺损伤以及器械表面和脉管壁之间严重磨损。像Terumo Glidewire这样常用的导引钢丝就因为此目的采用了亲水性涂层。亲水性涂层的另一个好处是在使用导管或导引钢丝时，可以减少甚至消除血栓症。

在眼科学领域，如果自然晶状体由于年龄或损伤原因发生退化，可以将人工晶状体 (IOL) 这种小型器械作为自然晶状体的替代品。用来放置人工晶状体的药筒需要采用润滑表面以减小对人工晶状体的损伤，它在眼睛里伸展开之前是通过一个药筒来注进一个小切口中的。同时，药筒上的润滑涂层还可以起到减小药筒材料机械摩擦力的作用，避免植入人工晶状体时发生悲剧性爆裂。在病人的恢复期，采用这样的涂层也可以显著降低切口的尺寸，同时改进护理水平。诸如Alcon、Bausch&Lomb、Abbott Medical Optics 和 Hoya Medical 这样的眼科器械公司，都选择了在人工晶状体上添加这样的涂层以达到上述目的。

在医疗器械应用中，亲水性涂层另外一大有用特点是它能被水均匀地润湿。对那些采用可视清晰表面作为镜片或窗口的体内医疗器械来说，清晰的表面会因为雾气而变得模糊。纠正方法就是采用亲水性涂层使周围那些显微镜可见的小水滴均匀地分布在表面，形成一个看上去和镜片材料同样清晰的水单层。诸如葡萄糖计这样的诊断设备，在标签插入阅读机之前，通常需要一个涂布薄膜组件以让液体样本（诸如血液）均匀地分布在薄膜上。亲水性涂层恰好可以让液体样本均匀分布在薄膜上。

亲水性涂层在诸如给药系统、生物反应之类的先进应用领域方面也可以发挥作用。然而，在给药系统和其它先进应用领域方面的运用需要细致的调研。在任何新供给的涂层与任何供给药物构成组合之前，都必须进行检测并得到验证。涂层和药物之间的化学反应并不是恒定不变的，并且它可以反映出组分中的功能部分、指令部分和浓度。不过，一旦应用的细节明确了，亲水性涂层便可以被用来传递抗生素和其它活性药物成分了。

在某些领域中，可以在涂层中添加那些有生物功能的分子，它们可以通过某些特定方式与身体某些组织发生互相作用。

理解亲水性涂层的应用

一种器械是否能从亲水性涂层中获益需要您了解器械应用。有几个关键信息必须收集。

首先，需要熟悉器械所采用的所有材料，尤其是那些需要运用到涂层的部分，以及设备生产、灭菌、储存和使用的环境条件。其次，了解设备与生物组织互相作用的范围也很重要。在大多数器械的应用中，在使用前需要对器械进行灭菌，所以，灭菌的界限以及它们对设备所起的效果也需要被了解。开发商应该对环境条件和亲水性涂层之间的影响作用加以公开说明，并据此得出涂层需有的耐用程度。最后，在利用亲水性涂层时，还必须弄清楚器械表面有多少部分需要被涂布才能使之发挥应有的功能。

结合

器械材料以及其中所使用的添加剂类型会对涂层的粘附度和持久性产生重大影响。亲水性涂层可能会因为基底成分而粘合的十分紧密或是一点儿也不。即使是同一类的基底，粘附度也可能会因为制造商特有的添加剂、加工条件或后加工处理方式不同而存在不小的区别。由于这样的材料差异性，很难建立一套管控涂层粘附度的统一规则。每一家亲水性涂层的供应商都有各自配套的基底以让其更好地运作，有的基底在特殊处理后可以被涂布，有的则不能与涂层粘附在一起(见表I)。譬如，一家供应商销售的可能是与聚亚胺酯可以轻松粘合的亲水性涂层，而另一家供应商的涂层可能完全不能与基底材料粘附在一起。这样的两家供应商在遇见尼龙材料时可能会出现完全相反的状况。根据经验，如果塑料基底含有带氧或氮的化学基团，那么亲水性涂层就可以共价键形式或非共价键形式与此塑料基底结合，取决于所使用的涂层介质。在某些情况下，塑料表面可能会含有诸如-OH或-NH的反应基团，要么是它内在的化学结构要么是表面修饰，这样的基团会给多种化学物质通过共价键形式与亲水性涂层粘附提供有利条件。如果聚合物没有这样的功能基团，如聚乙烯和聚丙烯等等，那么可能会采用等离子或是冠状处理使表面暂时具有和涂层粘附的功能。不过，这种处理方式的效果只是暂时的，而且必须在表面被处理之后的几个小时到几天之内应用。涂层和基底之间的共价键粘附通常被视为理想的处理方式，但是要建立有效的共价键结合通常很困难。共价键结合并不意味着良好的粘附度。很多非共价键结合和共价键结合一样牢固甚至更加牢固。实际上，已知的最佳粘合剂是基于氰基丙烯酸酯的粘合剂，它们大多数是通过极性键、氢键、范德华键以及机械作用粘附的，而与基底之间并无共价键结合。具体的基底-涂层组合必须基于每一个案例进行验证，针对不同的应用来决定怎样处理表面。

也许比涂层和基底材料之间的互相作用更重要的是器械在生命周期的不同阶段所经历的化学、环境和机械压力。首先，被涂布的器械是不是可以在涂层表面和邻近表面（诸如身体组织或使用中接触到的其他设备）发生磨损的状况下生存？会发生多少次磨损？设备对接触表面产生的压强是多大？这些问题的答案决定了最终使用环境对润滑涂层耐用性的要求；换言之，也就是使用多少次之后，涂层才会失效。

灭菌

另一个需要考虑的问题就是对涂层所选的灭菌方法。对某些灭菌方法而言，单次的灭菌可能会对涂层造成损伤或是使之失去功能。实际上，所有的灭菌方式（ 乙烯氧、伽马射线、电子束、过氧化氢水汽、高压蒸气灭菌器等等）都可能会损伤高分子材料，亲水性聚合物涂层也不例外。要决定涂层是否适用于某种灭菌方法，设计者需要同时考虑应用类型和灭菌类型。譬如，如果一个带有亲水性涂层的一次性针需要在高压蒸汽灭菌器，而应用本身需要针头一次性嵌入脉管系统，几分钟之后它会被移除，这种情况对亲水性涂层的供应商来说是一次绝好的机会，因为虽然亲水性涂层在高压蒸汽灭菌后会受损严重。不过在灭菌之后还是会有足够的涂层部分以对针头进行润滑。另一方面，如果是冠状动脉导管插入术中的导引钢丝，那么在使用的过程中它可能会遇到许多坚硬、在显微镜下粗糙不平、亲水性的塑料导管，表面被许多弯曲的脉管穿过。在这种情况下高压蒸汽灭菌锅的作用就大大降低了。导引钢丝表面无法留下足够的涂层使得器械在整个应用中保持润滑。

清洁和储存

设计师同时还要考虑涂布器械储存的温度、紫外光暴露度和湿度条件。

高湿度、紫外光和温度会加速许多亲水性涂层的退化，不过在包装上作的一些调整通常可以纠正这些风险。器械从包装中被移出的那个时刻，便产生了一系列其它需要考虑的环境问题。同样，应用中所观察的温度、湿度范围也很重要，和涂层表面暴露在的液体环境的PH值一样重要。有些时候，器械在使用之前或之后是用刺激性化学物质进行清洁的，所以我们需要考虑对亲水性高聚物表面进行清洗的所有清洁介质的效果。

另一个关键点是，器械是一次性的还是可循环使用的。许多清洁和使用程序可能会对涂层造成损害，在这种情况下，一次性使用可能更合适。多次的使用通常也包含多次的灭菌程序，这同时也会造成我们不愿意看到的涂层损伤。

亲水性涂层的供应商选择

当一种涂层的基本应用界限被了解，产品需求也已确定时，选择一家亲水性涂层的供应商就成为头等大事了。每一家供应商都拥有各自的核心优势和竞争力。除了在不同的化学领域有各自的专长，这些供应商各自的工艺也不尽相同（见表I）。有些简单地将现存的化学物质进行改造以在医疗器械方面使用，有些则构造出一些化学物质，做一些验证以证明这个构造是亲水性的，并且当其被应用于试验样本中时，感觉上去是润滑的。在这种情况下，潜在的客户会自己完成开发和检验，其它的供应商则是从基本的原材料中生产出的。将涂层应用于某家公司的器械，然后评估它是否能够满足客户的需求，并与该器械公司紧密合作以将技术转移到某个选定的生产地点。为了公平地对这些差别进行评估，潜在的涂层客户（即 OEM）应该向一些供应商提有针对性的问题。这些问题应该聚焦于涂布工艺、设备、生产量和质量系统，并需要与诸如ISO之类的国际标准相符合。

在选择并与一家涂层供应商建立合作的同时，需要考虑几个问题（见表II）：

应用和固化技术

亲水性涂层可能会以多种方式被运用于表面系统。塑料浸涂层就是最常见的一种。这个程序需要从支架中吊起某个物体，然后在将它降落并浸泡在液态涂层中，然后再以一定的速度进行抽拉。当物体在被来回抽拉时，涂层会和表面粘附在一块儿。喷敷层也可以被用在某些领域。喷敷层和喷雾器很相似，喷雾都是从表面中喷洒出来的。涂膜则是另一种类型的处理程序，主要在长卷材料中见到。卷子穿过涂布溶液和固化区域后从卷轴中被拉出。不太常见的亲水性涂层工艺可能包括在打造纯平表面所用的化学蒸汽法和丝网遮蔽法。工艺类型决定所需设备的种类。

大多数的涂布工艺中都有干燥和固化步骤。其中两大固化方法就是加热和紫外线处理。在热固化系统中，涂布物体被放置在炉中达一定时间。受控的加热程序可以加快溶剂蒸干的速度并促进涂层内必要化学反应的发生，这些反应会让它更好地粘附于表面并增加它的持久度。很多时候，加热处理过的涂层会呈现交联状态。在紫外线固化系统中，涂布物体则是被暴露在紫外光下一段时间，这同样也有促进固化所需的化学反应的作用，但对溶剂的蒸发速度没有影响。作为供应商评估的一部分，一个有远见的购买客户应该对相关的一些条件进行决断。固化温度应该控制在多少度？在紫外光或炉中应该暴露多长时间？要采用多少层才能达到满意的效果？另一方面，OEM 应该了解涂层中能够促进这些反应的添加剂。虽然大多数供应商不会披露添加剂的实际性质，但会提供有关添加剂的大致化学和毒理学信息。对于紫外线固化涂层，添加剂可以产生紫外光下的交联效应。而且众所周知，这些材料有时候是有毒性的。

在大部分涂布工艺完成之后，那些没有粘附于表面的添加剂和功能性材料需要被清洗或以其他方式移除，客户需要理解这个移除的过程。除了催化剂的残留物以外，被移除的材料还包括少量的表面活性剂，这些活性剂用于促进亲水性涂布溶液对不易被水沾湿的表面的润湿作用，此外表面活性剂还可以通过与生物脂质的互相作用穿透细胞膜，因此必须清洗干净，至少数量不致于引起细胞毒性。

制造

当知道供应商使用的是加热还是紫外线固化系统以及该系统是浸涂、喷涂还是其它涂布类型时，就可以为生产作考虑了。总的来说，涂布设备可以分为三大类：应用设备、固化设备和后加工设备。应用设备视首次应用涂层的方式而定。譬如，浸渍机可以根据客户要求定制。各台浸渍机间的差异和固化系统的联系其实还不如待涂布器械的物理性质（譬如长度、直径和其它尺寸）和固化系统之间的联系密切。外径 (OD) 和内径 (ID) 都能接受涂层吗？有没有其它的表面或几何结构？

在应用涂层之后必须进行固化。不同供应商提供的固化设备间的差别是巨大的。热固化系统需要炉子，而紫外线固化系统需要紫外光系统。总的来说，热固化系统比紫外线固化系统更适合涂布内径，因为紫外线固化系统很难在内表面上进行均匀的光照覆盖，尤其当材料是不透明的或者直径非常小时。紫外线固化系统通常固化的时间都比较短，而且对那些生产量小、几何结构合适的系统来说更为适合。最后，后加工设备需要包含所有在清洗和灭菌时必需的要素。通常，对清洗涂层的水的要求并不是非常苛刻。器械是在包装和灭菌前被清洗的，所以瓶装的蒸馏水足矣。一定要对瓶装蒸馏水的性质加以留意，因为许多瓶装引用纯净水的供应商会在水中添加食盐以改善口味。虽然盐分不会破坏涂层，但是会在涂层上造成残留，这是难以接受的。考虑制造商时，反渗透和纳米过滤功能的水系统更加理想一些，但这也许过于苛刻。在室温下对新涂布的器械进行干燥也是可能的，但取决于用来涂布的溶剂的沸点；另外如果温度稍高的话，干燥的速度也有可能会提高。一旦加速方法被确定，也将会被列入设备的需求中。

不同的设备组合可以被插入程序中以影响整体的生产量。每天涂布的器械数量取决于所用的固化步骤。比如使用炉子的批次生产过程，炉子的尺寸可以尽可能大，这是降低成本的必要方法，一台炉子最好每次可以容纳上百个物件。如果一台炉子可以容纳200个物件，那么每次可以对5个物件进行涂布，包括2分钟的浸渍程序。这样涂布200个物件需要划上2小时40分钟，效率是每小时75件。如果一台紫外线固化系统可以每次对5个物件进行浸渍和固化，每次耗时5分钟，那么效率就是每小时60件。如果想提高效率，就需要采用多台的紫外线机器，这会带来额外的成本。程序中的其它步骤也会影响生产效率。譬如，有些亲水性涂层在变得足够厚之前需要多次的浸渍步骤。许多涂布系统需要两层涂层：一层基底涂层用以对表面涂底，另一层顶部涂层才真正起到亲水性涂层的作用。其它系统可能虽然被归为单一涂布系统，但是需要多次的浸渍才能使单一涂布溶液拥有足够的厚度。在与供应商订立合约之前，必须对整个涂布工艺以及每个步骤所需要的设备考虑周全。

在有多个供应商可以选择时，法规问题也是另一个同等重要的考虑因素。有个关键点是，在美国FDA可能禁止某些物料的使用，但针对具体的适应症可以允许一些物料-器械组合的应用。所以，去问一家供应商它的涂层是否被法规机构所准许，这并不合适，但是你可以询问它的产品目前有没有在市面上被用于其它任何领域的医疗器械。大多数情况下，供应商都会有FDA颁发的MF文件，这个文件可以作为FDA提问的参考点。其他国家也有各自版本的、可以被视为MF的文件。但是，即使供应商有这样的文件，客户依然需要作基本的生物等效性和临床试验。由涂层供应商所完成的试验只是一个开端，法规机构基本上都想看到涂层和 OEM 器械的组合试验结果。OEM 需要为这个过程付费，并把完成这个试验的时间计入整体的产品开发计划日程之内。

加工成本

首次向供应商提出项目时，想要很快确定涂层的成本比较困难。那些要求报价包含产品整个开发进程和涂层器械制造的工程师们应当考虑到涂布工艺的复杂性。每种器械都有其独特的性质，涂布工艺各不相同，所以成本很难确定下来。即使是两台来自不同厂家、看上去完全相同的器械，例如同样是20 cm长、2Fr直径的导管，也会存在重大差异，譬如材料的构成或是涂层的长度。只有在对器械、目标用途进行全面的分析，并向涂层供应商和客户了解情况之后才能评估出整个开发周期的成本。重要的影响因素包括 OEM 是自行完成涂布还是通过第三方机构完成、计划的生产量和生产量增速，以及 OEM 参与产品开发进程的程度。

涂布工艺授权还是外包是决定最终成本的关键因素。如果是授权，那么当确定涂层和设备组合后，OEM 就需要支付给涂层供应商一笔许可费，等到产品在市场上进行销售时还需要支付一笔版税。有些涂层供应商还要求支付最低的版税或开发费用。考察多家供应商的客户应把这项费用区分出来，因为不是所有的供应商的价格构成都相同。另外，获得授权后，客户经常需从供应商处购买涂布溶液和试剂，这是一笔额外的费用。支付这些费用后，客户可在许可证有效期内获得工艺设计援助和技术支持。一家反应灵敏的涂层供应商对问题的解决和故障的处理很有帮助。以许可证方式自行完成生产的另一大优势是，产品质量的保证和控制过程对客户来说是完全可视的。

对外包这种方式来说，情况就不尽相同了。客户通常是雇一个第三方制造商来对其器械进行涂布。客户不会因为服务或是涂布溶液支付给涂层供应商许可证费或是版税，而是支付给合同制造商一笔商议好的固定费用，承包商将自己的许可证费用转嫁给客户。承包商可能还会自己创建生产工艺，比较理想的是，承包商对某类器械已经有相关的涂布处理经验。客户可能需要支付给承包商一笔器械工艺安装和验证费用。最后，成本可能与许可证费用相当。一些承包商可能会选择放弃工艺开发费用，等未来项目取得利润之后再从中得益。与承包商一起工作时，预先确定谁将拥有制造工艺也很重要，如果 OEM 决定自行完成生产，必须进行所有权的转移。

另一个影响成本的重要因素是生产量和生产随年度的变化。那些每年只需要制造数百个涂布单元的客户对大多数承包商和涂层供应商来说都没什么大的吸引力。除非这数百台器械的价值都很高，而且可从涂层获得可观的版税，否则涂层供应商和承包商在承接这样的项目时不会获益。每年有数百台设备涂布需求，但只有低成本货值的客户，即使只花十倍于涂布单个器械的价钱的费用也会再三考虑。除非添加涂层会带来重大的产品改进和价值，否则涂布成本可能就没有经济意义。如果增长率高的话，即使一开始生产量不太大，也没什么问题。尽管最初生产量很小，如果生产量在可控水平下逐年飞涨，那也是非常有吸引力的。

然而，生产率的增长也给自己带来了挑战。是不是车间里需要添置更多的机器？或者客户会选择一台最初就有超大容量的大型机器呢？

在设计阶段中，有关生产的决定做的越早越清晰越好。总的来说，当决定采用涂层时，器械公司参与项目的程度越高，带来的挑战就会越多。亲水性涂层往往在事后才被想起，但其实它们对任何制造工艺来说都是精密的辅助物。如果一家公司在临床试验的中期决定添加涂层，那么这个项目将会使器械的问世时间推迟一年甚至更长。一个有关亲水性涂层加速老化的研究就可以花上4个月的时间，取决于预期保质期长短。考虑到涂布设备的采购、安装、操作资质确认和工艺验证等步骤所需要的额外时间，一年时间的延长已经算是保守的了。

结论

将亲水性涂层运用于医疗器械是一件需要技巧和深思熟虑的复杂工艺。供应商必须经过审查，更重要的是，OEM 应当了解技术的复杂性以及如何管控纷繁的供应商关系，这些都是推出成功产品的必要因素。要确保产品开发在规定的期限和可接受的成本范围内有效达成内部目标，最佳办法是仔细选择供应商并提早做充分的准备工作。

Josh Simon 博士是 Biocoat Inc.(Horsham,PA) 公司的高级产品经理。